Запальні захворювання кишківника

Запальні захворювання кишківника (ЗЗК) — це група хронічних захворювань, які характеризуються деструктивним неспецифічним імунним запаленням стінки кишківника. До основних форм належать: хвороба Крона (ХК) та неспецифічний виразковий коліт (ВК).

Постійне запалення призводить до прогресуючого ураження травного тракту, що часто потребує хірургічного втручання та може спричинити серйозні ускладнення, які загрожують життю.

Чому ж ЗЗК потребують уваги: трохи статистичних даних

За даними Європейської організації з вивчення хвороби Крона та виразкового коліту (ЕССО) близько 2,2 млн людей у Європі (5 млн в усьому світі) страждають на цю групу захворювань. Останніми десятиріччями запальні захворювання кишківника все частіше зустрічаються серед дітей. Так, дебют цих захворювань можливий в ранньому дитячому віці до 6 років. У таких маленьких дітей важко встановити це ХК чи ВК, тому певний час вони мають діагноз «Недиференційоване запальне захворювання кишківника».

Хвороба Крона - це хронічне захворювання, при якому відбувається запалення будь-якого відділу травного тракту від ротової порожнини до прямої кишки, але найчастіше вражається здухвинна кишка та проксимальний відділ товстої кишки. Характеризується трансмуральним запаленням, що може призвести до фіброзу та стриктур, а також до мікроперфорацій та утворення свищів.

Виразковий коліт – це хронічне запальне захворювання, що характеризується рецидивуючими і ремітуючими епізодами запалення, обмеженого слизовою оболонкою товстої кишки. Це захворювання суто товстого кишківника, окремих його ділянок або всієї кишки.

Пік захворюваності ЗЗК припадає на вік від 15 до 30 років. Захворюваність становить:

• на ВК - 10-20 на 100 000 осіб на рік (у дітей 2,0-6,8 на 100 000 на рік);
• на ХК – 5-10 на 100 000 осіб на рік (у дітей 1-8 на 100 000 на рік).
   

Відсутні дані щодо кількості пацієнтів із ЗЗК в Україні, оскільки поки що не створено відповідного реєстру пацієнтів. Але простежується тенденція до зростання числа важких, резистентних до лікування форм ЗЗК.

У 5-10% пацієнтів дебют починається в дитинстві або підлітковому віці, у 15% - у віці до 6 років, й у 1% дітей до 1 року (поширеність у Європі ЗЗК з дуже раннім початком – 14 на 100000 населення).

Патогенез

Згідно з сучасними уявленнями ЗЗК виникають через порушення регулювання імунної відповіді на люмінальні бактерії та/або їх продукти. Беззаперечним є той факт, що у пацієнтів спостерігаються зміни як у складі, так і в функції кишкової мікробіоти. В патогенез ЗЗК залучені численні генетичні варіації, які дають уявлення про шляхи, важливі для регуляції запалення кишківника, тому ЗЗК вважаються генетично детермінованими.

Які ж етапи діагностики ЗЗК?

1. Спочатку на підставі клінічних симптомів, огляду та даних скринінгових лабораторних досліджень ми маємо клінічну підозру на розвиток запального захворювання у пацієнта.
2. Потім необхідно виключити інші захворювання, знайти відмінність між ХК й ВК, визначити локалізацію регіону захворювання та виявити позакишкові прояви.

Клінічні симптоми, за якими можна запідозрити ЗЗК:

• Симптоми з боку ШКТ: діарея, кривавий стілець, біль у животі або тенезми.
• Фізичний розвиток: затримка росту (субнормальний приріст росту або ваги або втрата ваги) та/або затримка статевого дозрівання (особливо стосується дітей із ХК з локалізацією у тонкому кишківнику).
• Дані фізикального обстеження: болючість та/або утворення в животі (особливо у правому нижньому квадранті).
• Періанальні захворювання: нориці, анальні шкірні бородавки або тріщини, прихована кров у калі.
   

Клінічні прояви ЗЗК залежать від ділянки ураження ШКТ і дуже часто мають неспецифічний характер, що затримує діагностику цих захворювань. Симптоматика може нагадувати синдром подразненого кишківника (СПК), целіакію, харчову непереносимість або гастроінтестинальні форми харчової алергії, лактазну недостатність, інфекційну діарею, антибіотикасоційовану діарею (зумовлену Clostridium difficile), паразитози (лямбліоз), мікроскопічний коліт, ВІЛ-ентеропатію, колоректальний рак.

При оцінці скарг пацієнта потрібно звернути увагу на певні ознаки коліту при ЗЗК, а саме:

• Запалення товстої кишки виникає у пацієнтів як з ВК, так і з ХК (частіше у дітей до 6 років).
• Коліт зазвичай є підгострою хворобою, що характеризується діареєю, яка майже завжди містить кров, втомою, анемією і іноді - втратою ваги.
• Дебют хвороби може бути непомітним, розпочатися діареєю, яка спочатку не супроводжується виділенням крові та сповільненим зростанням ваги.
• У деяких пацієнтів хвороба розвивається блискавично з сильними болями в животі, кривавою діареєю, тенезмами, лихоманкою, лейкоцитозом та гіпоальбумінемією.
   

Скарги у пацієнтів із ЗЗК дуже різноманітні і, зокрема, включають:

• абдомінальний біль (при ВК частіше навколо пупка та у лівому нижньому квадранті живота, при ХК – частіше у правому нижньому квадранті живота);
• діарею (без слизу, крові та гною);
• нудоту та блювання (частіше при ХК);
• втрату маси тіла (частіше при ХК з ураженням тонкої кишки внаслідок мальабсорбції та зниження апетиту);
• лихоманку;
• підвищену пітливість;
• втомлюваність (внаслідок запалення, болю та анемії);
• артралгії;
• затримку росту та статевого дозрівання у дітей;
   

Класичною тріадою симптомів при ЗЗК є біль у животі, діарея та зниження маси тіла. Така клінічна картина спостерігається лише у 25% педіатричних пацієнтів, у решти дітей перебіг ХК і ВК має низку особливостей, які ускладнюють встановлення правильного діагнозу. У багатьох хворих між появою перших симптомів та встановленням діагнозу минає багато часу. Пізня діагностика захворювання є однією з причин високої частоти виявлення тяжких форм ЗЗК. У зв’язку з цим лікарю-педіатру вкрай важливо вчасно припустити наявність захворювання, адже раннє лікування таких пацієнтів асоційоване з більш сприятливим прогнозом.

Незважаючи на те, що ендоскопія з біопсією залишається золотим стандартом діагностики ЗЗК, важливим є використання клініцистами біомаркерів запалення у крові, калі, сечі та тканинах кишечнику.

Зміни лабораторних показників, що спостерігаються у дітей із ЗЗК:

• ЗАК: анемія, лейкоцитоз, тромбоцитоз та підвищення ШОЕ;
• підвищений СРБ;
• знижений рівень альбуміну в крові (мальнутриція);
• макроскопічна або прихована кров у калі;
• підвищений фекальний кальпротектин.
   

Детальніше про деякі дослідження важливі у постановці діагнозу

Значущим неінвазивним маркером шлунково-кишкової кровотечі є дослідження калу на приховану кров (наявність гемоглобіну і трансферину), що виконується сучасним імунохроматографічним методом, який не потребує дієтарної підготовки.

Дослідження на приховану кров у калі (гемоглобін і трансферин) використовується для діагностики прихованих кровотеч із верхніх та нижніх відділів ШКТ. Наявність гемоглобіну у калі людини є специфічним маркером кровотечі з нижніх відділів ШКТ, оскільки гемоглобін – нестабільна сполука, яка перетворюється при проходженні по кишечнику. Трансферин – більш стабільна сполука та використовується як маркер кровотечі і з верхніх, і з нижніх відділів ШКТ.

Результат дослідження:

• наявність гемоглобіну та трансферину у калі свідчить про наявність кровотечі з верхніх та нижніх відділів ШКТ і значну імовірність кровотечі саме з нижніх відділів;
• відсутність гемоглобіну та наявність трансферину свідчить про кровотечу з верхніх відділів ШКТ;
• наявність гемоглобіну та відсутність трансферину – кровотеча з нижніх відділів ШКТ;
• відсутність гемоглобіну та трансферину у калі означає, що кровотеча відсутня.
   

Перевагами дослідження є:

• відсутність перехресних реакцій з гемоглобіном і трансферином тваринного походження, тому пацієнту не потрібно перед дослідженням дотримуватися дієти з виключенням м’ясних продуктів;
• висока чутливість (>99%) та специфічність (>99%) імунохроматографічного методу, яким проводиться дослідження, що значно переважає хімічні методи (гваякову та бензидинову проби);
• можливість швидкого отримання результату (5 годин);
• можливість доставки біологічного матеріалу;
• можливість збереження стабільності за умови використання різних температурних режимів (при температурі від 20 до 25°С – до 4 годин, від 2 до 8°С – до 2 днів, при температурі -20°С – до 14 днів).
   

Використання одночасно обох тестів (визначення вмісту гемоглобіну та трансферину у калі) забезпечує підвищення ефективності діагностики та зменшення виконання необґрунтованих ендоскопічних досліджень, враховуючи їх вартість та можливість потенційних ускладнень, особливо у дітей.

Як неінвазивний біомаркер ЗЗК широко використовується фекальний кальпротектин (ФК). Кальпротектин – білок активної фази, який є основним білком цитозолю з молекулярної масою 36 кДа, що зв’язує кальцій і цинк та продукується поліморфноядерними нейтрофілами, моноцитами і пласким епітелієм (крім епітелію шкіри).

Кальпротектин виділяється у великих кількостях з калом при пошкодженні слизової оболонки кишечника, є маркером активності лейкоцитів і запалення в шлунково-кишковому тракті. Виявлення ФК є надійним, але неспецифічним маркером запалення у ШКТ.

Підвищений вміст ФК може визначатися:

1. при харчовій алергії на білок коров’ячого молока;
2. муковісцидозі;
3. дивертикуліті;
4. аденовірусній, ротавірусній, норовірусній діареї;
5. сальмонельозі, кампілобактерній інфекції;
6. целіакії;
7. неоплазіях;
8. у пацієнтів з ожирінням;
9. при прийомі протизапальних лікарських засобів та інгібіторів протонної помпи.

Клінічне значення ФК полягає насамперед у скринінгу ЗЗК у пацієнтів із симптомами ураження ШКТ, а також у контролі активності запального процесу у пацієнтів із ЗЗК.

У дітей підвищений рівень ФК спостерігається у ранньому віці, з часом він знижується. Високий рівень ФК у дітей перших місяців життя пов’язують із незрілою бар’єрною функцією кишківника, що зумовлює підвищену проникність слизової оболонки кишківника та трансепітеліальну міграцію гранулоцитів. Також, ймовірна залежність рівня ФК від типу вигодовування. Так, у дітей на грудному вигодовуванні рівень ФК вищий, ніж у дітей на штучному вигодовуванні. Крім того, підвищення рівня ФК у дітей можливе при заборі проби калу з підгузка, що пояснюється поглинанням з нього води.

Показання до призначення дослідження фекальний кальпротектин:

• диференційна діагностика запальних (ВК, ХК) і функціональних (СПК) захворювань кишківника;
• моніторинг ендоскопічної та гістологічної активності запалення та прогноз рецидивування при ЗЗК;
• додаткове діагностичне дослідження при новоутвореннях (посідає друге місце за значущістю після кількісного визначення фекального гемоглобіну і фекального трансферину);
• підозра на наявність некротизуючого ентероколіту у новонароджених і моніторинг його перебігу;
• оцінка ефективності лікування пацієнтів з гельмінтозами, грибковими захворюваннями, ешерихіозом (О157), дизентерією та вірусними кишковими інфекціями;
• оцінка запального процесу, ступеню відновлення слизової оболонки кишківника після перенесених інфекційних захворювань.
   

Фекальний кальпротектин рекомендований для виключення запалення товстої кишки у пацієнтів із підозрою на СПК та віком до 40 років (рівень доказовості 1, сила рекомендації сильна (Grade evidence level 1, Strength of recommendation strong).-Guidelines for the investigation of chronic diarrhoea in adults: British Society of Gastroenterology, 3rd edition)

Група експертів з Великобританії, Німеччини, Швейцарії, Канади опублікувала керівництво для лікарів, метою якого було скорочення призначення необґрунтованих інвазивних обстежень (ендоскопія, біопсія) та направлень до вузьких спеціалістів (дитячий хірург, дитячий гастроентеролог) дітям з гастроінтестинальними симптомами і рівнем ФК >50 мкг/г. У цьому керівництві наголошується, що при наявності у дитини гастроінтестинальних скарг, характерних для ЗЗК та симптомів тривоги («червоних прапорців»), а саме: шлунково-кишкової кровотечі, втрати маси тіла та змін одного чи більше лабораторних показників (анемія, тромбоцитоз, підвищення рівня С-реактивного протеїну/швидкості осідання еритроцитів/трансаміназ, гіпоальбумінемія), необхідно направити такого пацієнта до дитячого гастроентеролога, який призначить дослідження ФК та вирішить питання щодо подальшого обстеження. Pediatric Endoscopy, Update 2020, Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care—An Evidence-based Guideline From European Crohn's and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, (https://health-ua.com/multimedia/userfiles/files/2021/Gastro_1_2021/Gastro_1_2021_str_22_23.pdf )

Оскільки перебіг ЗЗК може супроводжуватись такими ускладненнями, як шлунково-кишкові кровотечі, анемія, а також (при тривалості захворювання 10 років і більше) формуванням колоректального раку, важливим є постійний ендоскопічний скринінг і контроль активності запалення. На жаль, на сьогодні не встановлено єдиного порогового рівня ФК, при якому можна діагностувати активну стадію ЗЗК у дітей, оскільки їх значення істотно відрізняються у різних дослідженнях. Однак рівень ФК <100 мкг/г зазвичай відповідає стадії ремісії, а рівень >250 мкг/г – активному запаленню кишечника та є показанням до ендоскопічного дослідження.

Серологічні маркери діагностики ЗЗК включають:

• перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (pANCA);
• антитіла проти Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
• антипорин (анти-OmpC);
• білок зовнішньої мембрани Escherichia coli;
• флагелін (анти-Cbir1);
• анти-Pseudomonas fluorescens (анти-I2).
   

Отримано докази, що наявність pANCA дозволяє диференціювати ВК від ХК, а наявність ASCA має високу специфічність для ідентифікації ХК. Антитіла до ASCA виявляються у 40–80% пацієнтів із хворобою Крона, мають тенденцію виявляти пацієнтів із захворюванням термінального відділу клубової кишки та сліпої кишки та незвичайні для пацієнтів із виразковим колітом. P-ANCA може бути виявлений у 50-80% дітей та дорослих з виразковим колітом у порівнянні з 10-27% дорослих з ХК (у яких можуть бути лише низькі титри). Таким чином, серотип може бути тісніше пов'язаний з локалізацією захворювання товстої кишки, ніж з типом захворювання.

Основні діагностичні етапи при ЗЗК:

1. Аналіз калу на кишкові патогени

Пацієнтам з діареєю (особливо кривавою) повинні провести:

• посів калу (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Aeromonas, ентерогеморагічну Escherichia coli, Amoeba, Strongyloides, Trichuris trichiura )
• тест на токсин C. difficile
   

!!! Наявність кишкового патогену не виключає можливості ЗЗК

2. Візуалізація тонкої кишки

• Магнітно-резонансна ентерографія (МРЕ)
• Комп'ютерна томографічна ентерографія (КТЕ)
• Рентгеноскопія з конрастуванням
• Відеокапсульна ендоскопія
• УЗД кишечника (додатковий метод)
   

3. Верхня ендоскопія та колоноскопія з біопсією всіх відділів ШКТ навіть за відсутності явних симптомів з боку нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, таких як кривава діарея.

Диференційна діагностика проводиться комплексно з урахуванням клінічних, лабораторних, ендоскопічних та морфологічних даних:

1. Якщо є ректальна кровотеча без діареї у пацієнтів з ЗЗК потрібно виключити: анальні тріщини, геморой, поліпи, дивертикул Меккеля, проктоколіт, викликаний білком коров’ячого молока.
2. При наявності ректальної кровотечі у поєднанні з більш складними симптомами виключають: кишкові інфекції, целіакію, інвагінацію кишківника, геморагічний васкуліт.
3. Біль у правому нижньому квадранті може бути: при апендициті, туберкульозі або лімфомі, у дівчаток-підлітків – при гінекологічних захворюваннях.
4. Якщо є абсцес черевної порожнини, потрібно виключити: перфорацію червоподібного відростка, васкулітну перфорацію або травму.

Отже, постановка діагнозу ХК відбувається на основі ендоскопічного, радіологічного і гістологічного підтвердження наявності у ШКТ сегментарних запальних змін, часто гранулематозного характеру. Немає однозначних діагностичних критеріїв, особливо таких, на основі яких можна було б завжди відрізнити ХК від ВК; у ≈10 % хворих діагностується невизначений коліт.

Згідно уніфікованого клінічного протоколу первинної та спеціалізованої медичної допомоги: Запальні захворювання кишечника (Хвороба Крона, Виразковий коліт) за 2023 р. 

Лабораторне обстеження пацієнтів з ЗЗК включає в себе:

• розгорнутий клінічний аналіз крові;
• визначення рівня ШОЕ, СРБ;
• визначення рівня сироваткової сечовини, креатиніну, електролітів,
• печінкових ферментів, рівня заліза;
• загальний аналіз сечі;
• аналіз калу на патогенну флору;
• аналіз калу на найпростіші (амеби, лямблії);
• копрологія, кал на приховану кров
• визначення фекального кальпротектину та лактоферину
   

За необхідності у пацієнтів із тяжким або рецидивуючим перебігом ВК рефрактерного характеру рекомендовано провести дослідження на (C. difficile та цитомегаловірусну інфекцію).

Незважаючи на неможливість повного одужання, симптоми захворювання та їх вплив на життя пацієнта можуть бути мінімізовані відповідним лікуванням. Метою дієтотерапії при ЗЗК є забезпечення організму необхідною кількістю енергії, пластичного матеріалу, вітамінів та мінералів, нормалізація випорожнень, покращення живлення епітелію кишечника та підсилення у ньому репаративних процесів, покращення функції наднирників, підвищення імунітету.

На сьогодні ЗЗК є хронічним захворюванням, при якому пацієнти повинні отримувати лікування, спрямоване на пригнічення (патологічної) запальної реакції (та загоєння) з метою зменшення ступеню вираженості або ліквідації уражень травного тракту, що сприяє зменшенню та зникненню симптомів, досягнення довготривалої ремісії.

Використані джерела:

1. Paediatric reference ranges for faecal calprotectin: a UK study https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/0004563216639335
2. Скринінг колоректального раку. Оновлений звіт про докази та систематичний огляд для Робочої групи з профілактичних послуг США https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2779987
3. Guidelines for the investigation of chronic diarrhoea in adults: British Society of Gastroenterology, 3rd edition послуг США https://gut.bmj.com/content/67/8/1380
4. https://www.mdpi.com/2076-3417/9/23/5036 Pediatric Endoscopy, Update 2020
5. https://journals.lww.com/jpgn/fulltext/2018/08000/Management_of_Paediatric_Ulcerative_Colitis,_Part.24.aspx Лікування педіатричного виразкового коліту, частина 1: Амбулаторна допомога — рекомендації, засновані на доказах, від Європейської організації з хвороби Крона та коліту та Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування
6. https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/10/ukpmd_1742_06102023.pdf УНІФІКОВАНИЙ КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ПЕРВИННОЇ ТА СПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ЗАПАЛЬНІ ЗАХВОРЮВАННЯ КИШЕЧНИКА (ХВОРОБА КРОНА, ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ)
7. Abraham C., Cho J.H. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009;
8. 361(21): 2066-2078. doi:10.1056/NEJMra0804647.
9. Faecal calprotectin diagnostic tests for inflammatory diseases of the bowel
10. Diagnostics guidance [DG11]. Published date: 02 October 2013 https://www.nice.org.uk/guidance/dg11/chapter/3-Clinical-need-and-practice.
11. Gies A. et al. Fecal immunochemical test for hemoglobin in combination
12. with fecal transferrin in colorectal cancer screening. United European gastroenterology journal. – 2018; 6 (8): 1223-1231. doi: 10.1177/2050640618784053 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6169043
13. https://empendium.com/ua/chapter/B27.II.4.16. Виразковий коліт
14. https://empendium.com/ua/chapter/B27.II.4.17. Хвороба Крона
15. https://www.esge.com/pediatric-gastrointestinal-endoscopy-esge-and-espghan-guideline-executive-summary/ Pediatric gastrointestinal endoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Guideline Executive summary
16. https://health-ua.com/article/43965-zapaln-zahvoryuvannya-kishechniku-udtej Запальні захворювання кишечнику у дітей
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470312/ Запальні захворювання кишечника
18. Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, Kucharzik T, Fiorino G, Annese V, Calabrese E, Baumgart DC, Bettenworth D, Borralho Nunes P, Burisch J, Castiglione F, Eliakim R, Ellul P, González-Lama Y, Gordon H , Халліган С., Кацанос К., Копилов У., Коце П.Г., Крустінш Е., Лагі А., Лімді Дж.К., Рідер Ф., Рімола Дж., Тейлор С.А., Толан Д., ван Рхінен П., Верстокт Б., Стокер Дж., Європейська організація з лікування хвороби Крона та коліту [ECCO] та Європейське товариство шлунково-кишкової та абдомінальної радіології [ESGAR] Керівництво ECCO-ESGAR щодо діагностичної оцінки ЗЗК, частина 1: Початкова діагностика, моніторинг відомого ЗЗК, виявлення ускладнень. J. Коліт Крона. 1 лютого 2019 р.; 13 (2): 144-164. [ PubMed ]
19. Dmochowska N, Wardill HR, Hughes PA. Досягнення у візуалізації специфічних медіаторів запальних захворювань кишечника. Int J Mol Sci. 21 серпня 2018 р.; 19 (9) [ безкоштовна стаття PMC ] [ PubMed ]
20. Коломбель Дж. Ф., Шин А., Гібсон PR. Оновлення клінічної практики AGA щодо функціональних шлунково-кишкових симптомів у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника: експертний огляд. Клін Гастроентерол Гепатол. лютий 2019 р.; 17 (3):380-390.e1. [ Безкоштовна стаття PMC ] [ PubMed ]
21. Su HJ, Chiu YT, Chiu CT, Lin YC, Wang CY, Hsieh JY, Wei SC. Запальні захворювання кишечника та їх лікування у 2018 році: глобальні та тайванські оновлення статусу. J Formos Med Assoc. липень 2019 р.; 118 (7):1083-1092. [ PubMed ]
22. Sturm A, Maaser C, Calabrese E, Annese V, Fiorino G, Kucharzik T, Vavricka SR, Verstockt B, van Rheenen P, Tolan D, Taylor SA, Rimola J, Rieder F, Limdi JK, Laghi A, Krustiņš E, Kotze П.Г., Копилов У., Кацанос К., Халліган С., Гордон Х., Гонсалес Лама Ю., Еллул П., Еліакім Р., Кастільоне Ф., Буріш Дж., Борральо Нунес П., Беттенворт Д., Баумгарт Д.К., Стокер Дж., Європейська організація з лікування хвороби Крона та коліту [ ECCO] та Європейське товариство шлунково-кишкової та абдомінальної радіології [ESGAR] Керівництво ECCO-ESGAR щодо діагностичної оцінки ЗЗК, частина 2: Оцінка ЗЗК, загальні принципи та технічні аспекти. J. Коліт Крона. 26 березня 2019 р.; 13 (3): 273-284. [ PubMed ]