Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) – рідкісне генетично зумовлене захворювання, що характеризується повторними епізодами незапального набряку шкіри або слизових без уртикарних висипань та свербежу.
Синоніми захворювання:
- вроджений ангіоневротичний набряк (HAE, HANE);
- дефіцит С1-інгібітора комлементу;
- дефіцит С1-інгібітора естерази;
- дефіцит інгібітора С1-естерази (C1-INH, C1NH, C1-INH-HAE).
Що таке спадковий ангіоневротичний набряк?
САН вперше описаний Вільямом Ослером у 1888 р. як сімейна форма ангіоневротичного набряку (АН). За шість років до цього у 1882 р. Генріх Квінке описав алергічний ангіоневротичний набряк, і обидва набряки тривалий час об’єднували спільною назвою – набряк Квінке. У 1963 р. було зроблено відкриття, що в основі спадкового рецидивного ангіоневротичного набряку лежить дефіцит інгібітора С1-естерази (Donaldson і Evans, 1963), надалі був встановлений аутосомно-домінантний тип успадкування даного захворювання. Пізніше були відкриті більш рідкісні варіанти, не пов’язані із дефектом С1-інгібітора, проте зі схожими клінічними проявами.
САН складає близько 2% від усіх випадків ангіонабряку, тому настороженість щодо цього різновиду є низькою, що зумовлює значні затримки в діагностиці, погіршення якості життя і високий ризик важких ускладнень при набряку в області гортані аж до летального наслідку за відсутності специфічного лікування.
У хворих із невстановленим діагнозом ризик смерті через набряк гортані може сягати 30–40%. Без лікування пацієнт із частими нападами може пропустити до 100–150 робочих днів на рік. Своєчасна діагностика дозволяє визначити правильну тактику лікування. Доступність терапії вселяє надію на покращення якості життя таких пацієнтів, зменшення інвалідизації та летальних випадків.
Етіологія, класифікація та патогенез
На сьогодні відомо дві групи вродженого ангіоневротичного набряку:
- Перша група зумовлена дефектами С1-інгібітора (C1-INH-HAE) – як кількісним (САН І типу), так і якісним (САН ІІ типу);
- Друга не пов’язана із дефектами С1-інгібітора (nC1-INH-HAE) – раніше відома як САН ІІІ типу.
САН I типу виникає в результаті зниженої концентрації інгібітора естерази компонента С1 комплементу в крові, цей варіант дефекту зустрічається у 90% випадків захворювання. САН II типу є відповідальний за > 10% і зумовлений функціональним дефектом інгібітора С1-естерази (зниження активності білка) при нормальній або підвищеній його концентрації. Ген, відповідальний за розвиток як кількісного, так і якісного дефектів С1-інгібітора естерази, розташований на довгому плечі 11 хромосоми (11q12-q13.1) і має назву SERPING1 (OMIM no. 606860; GenBank NM_000062.2). De novo мутації зустрічаються у близько 25% САН І типу, тому не всі пацієнти мають обтяжений сімейний анамнез. Дефіцит С1-інгібітора має аутосомно-домінантний тип успадкування, тобто ризик передачі захворювання до потомства становить 50% під час кожної вагітності незалежно від статі плода.
С1-інгібітор є ключовим регулятором системи комплементу, системи коагуляції крові та калікреїн-кінінової системи. У період гострої атаки ангіоневротичного набряку відбувається розщеплення кініногенів, субстратів калікреїну, зростає концентрація брадикініну. Брадикінін - потужний судинорозширювальний медіатор. Таким чином, на відміну від алергічного, медіатором набряку при САН є брадикінін, а гістамін та інші медіатори тучних клітин не беруть участі в його розвитку. Також за відсутності С1-інгібітора активація С1-естерази призводить до безконтрольної активації класичного шляху з надмірним розщепленням С4 і С2 компонентів комплементу та утворенням вазоактивного пептиду С2b, ефект якого на посткапілярні венули проявляється розвитком обмеженого набряку.
Спадковий ангіоневротичний набряк, не пов'язаний із дефектом С1-інгібітора (nC1-INH-HAE), що раніше класифікувався як САН ІІІ типу, є дуже рідкісним станом (менш як 1%), що викликається змінами у генах фактора XII (FXII-HAE), плазміногену (PLG), ангіопоетину 1 (ANGPT1), в гені кініногену 1 (САН-KNG1), в гені myoferlin (САН-MYOF) та САН в гені гепарансульфат 3-O-сульфотрансферази 6 (САН- HS3ST6).
Різні типи мають спільні риси патогенезу та клінічної картини.
Клінічні прояви
Набряки при САН мають періодичний характер, частота і тяжкість нападів мають індивідуальну варіабельність.
На відміну від алергічного, набряк розвивається поступово протягом 4-6 год і зберігається зазвичай протягом 24-72 год. Напади самолімітовані, тривалістю 2–4 дні. Частота атак варіює від щотижневої до одного або двох епізодів на рік, і може змінюватись протягом життя пацієнта.
Перші ознаки захворювання у 75 до 98% випадків з’являються у дитячому і підлітковому віці, але можуть бути маловираженими і нерозпізнаними, тяжкість симптомів посилюється в пубертатний період та в дорослому віці.
Тригерами частіше виступають:
- фізичні чинники
- механічна травма або механічний тиск (сидіння на твердому, тісне взуття тощо);
- сильний больовий подразник;
- хірургічне втручання;
- стоматологічні процедури.
- інтеркурентне захворювання
- емоційний стрес
При набряках шкіри найбільш частими локалізаціями є руки, ноги, повіки, губи та геніталії, хоча залучена може бути будь-яка ділянка шкіри.
Гіперемія, локальне підвищення температури не характерні.
Хоча набряки шкіри зазвичай не загрожують життю, вони нерідко спотворюють зовнішній вигляд, викликають гострий біль та призводять до зниження функції, наприклад кінцівки, під час нападу. Нерідко напади САН охоплюють декілька частин тіла. Набряк у ділянці обличчя та шиї може поширитися на слизову оболонку дихальних шляхів.
Набряк гортані зустрічається приблизно в половини всіх пацієнтів із дефіцитом С1-інгібітора протягом життя й може бути фатальним. Видалення зуба та оперативні втручання на щелепно-лицевій ділянці — найчастіші тригери набряку гортані. Набряк горла та гортані призводить до утруднення ковтання (дисфагія), осиплості голосу, утруднення розмови, може супроводжуватися болем, утрудненням дихання, стридором та небезпечною для життя асфіксією. Наявність навіть одного набряку гортані нез’ясованої природи є показом для виключення САН.
Симптоми, пов’язані з набряком слизової оболонки травної системи включають нудоту, блювоту, гострий біль у животі або навіть ознаки непрохідності кишечника. Набряк травного тракту може проявлятися сильним абдомінальним болем за повної відсутності набряків на шкірі. Приблизно кожний третій пацієнт із недіагностованим САН зазнає непотрібного хірургічного втручання під час абдомінальних нападів, тому що за симптомами вони схожі на стан, що потребує невідкладної хірургічної операції.
У деяких хворих напередодні набряку розвиваються зміни шкіри за типом кільцеподібної еритеми. Ці зміни можуть бути помилково прийняті за кропив’янку.
Близько 50 % пацієнтів відзначають всі три варіанти локалізації набряку протягом життя (шкіри, гортані, інтестинальні).
Дані сімейного анамнезу є важливими для діагностики захворювання, однак їх відсутність не виключає діагнозу.
Діагностика САН
Встановлення діагнозу САН І і ІІ типу базується на результатах збору анамнезу та лабораторного обстеження.
В основі діагностичного алгоритму ДІЛА пропонує дослідження Комплекс №237 "Діагностика спадкового ангіоневротичного набряку (САН)".
Комплекс (визначення функції інгібітора C1-естерази, концентрації (рівня) білка C1-INH і C4 компонента комплементу в сироватці/плазм) дозволяє діагностувати захворювання, використовуючи всі три показники у відповідності з міжнародними рекомендаціями (WAO/EAACI, 2017; The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline, 2019; US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema).
При проведенні трьох тестів (функції інгібітора C1-естерази, концентрації (рівня) білка C1-INH і C4 компонента комплементу) діагностична точність виявлення САН-1/2 є вищою порівняно з використанням одного з них.
Для встановлення діагнозу дослідження системи комплементу проводять не менше ніж 2 рази з інтервалом більше ніж 1 місяць.
Особливості обстеження на фоні лікування САН: визначення показників системи комплементу неінформативне на тлі лікування концентратом С1-інгібітора Обстеження пацієнта проводять не раніше ніж через 1 тиждень після введення концентрату С1-інгібітора або плазми і через 3 тижні після закінчення лікування андрогенами.
При нормальних показниках С4, концентрації та активності С1-інгібітора на допомогу в підтвердженні діагнозу прийде лише молекулярно-генетичне обстеження із секвенуванням генів, відповідальних за розвиток спадкового ангіоневротичного набряку, не пов'язаного із дефектом С1-інгібітора (FXII-HAE, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6), проте на сьогодні відкриті не всі дефекти в генах, що можуть бути залучені в патогенез спадкового ангіоневротичного набряку.
Лікування
Для лікування САН використовуються наступні групи препаратів: на основі С1-інгібітора (концентрат, отриманий з плазми, рекомбінантний), інгібітор калікреїну, антагоніст брадикінінового рецептору. Тактика ведення пацієнтів із АН включає лікування гострих атак та заходи з профілактики нападів (довготривала і короткотермінова профілактика).
У минулому для купування гострого епізоду також застосовувались антифібринолітики (такі як амінокапронова і транексамова кислота) або андрогени (даназол). На сьогоднішній день ці препарати не рекомендовані, оскільки вони мають мінімальний ефект при гострому нападі.
З рекомендованих міжнародним протоколом препаратів для українських пацієнтів доступний концентрат С1-інгібітора в межах державної закупівлі для пацієнтів з рідкісними хворобами. Концентрат С1-інгібтора може використовуватись як для купування гострих нападів, так і коротко- і довготривалої профілактики. Препарат призводить до підвищення рівня C1-INH в плазми крові і допомагає регулювати всі каскадні системи, що беруть участь у продукції брадикініну під час атак. Для отримання терапії в межах державної закупівлі пацієнти із САН або підозрою на САН мають бути скеровані до імунолога (дорослого або дитячого).
