Вакцинация пациентов с первичными иммунодефицитами

Вакцинация этой группы риска является критическим вопросом. Врачи часто сомневаются в безопасности и/или эффективности и надлежащем проведении вакцинации пациентов с иммунодефицитами, поэтому пациенты часто не получают адекватную иммунизацию.

Первичные иммунодефициты характеризуются количественными и/или качественными нарушениями в разных звеньях иммунной системы, однако при многих может формироваться иммунный ответ на вакцины. Вакцины могут не создавать защиты или вызвать серьезные осложнения у таких пациентов. Безопасность и иммуногенность вакцинации являются ключевыми вопросами, которые должны быть учтены при ведении больных с первичными иммунодефицитами. Определение характера нарушений иммунной системы является определяющим в решении вопроса о возможности проведения вакцинации.

Кто может быть вакцинирован?

Вакцинация всегда должна быть рассмотрена для пациентов с сохраненной или частично сохраненной функцией антителообразования, которые способны ответить на вакцины, даже если такой ответ будет субоптимальным.

У пациентов с селективным дефицитом IgA антитела этого класса не образуются, однако сохранена нормальная продукция антител класса IgG и IgМ в ответ на инфекционные возбудители и вакцины. Так же дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией способны формировать адекватный иммунный ответ на вакцинацию, несмотря на недостаточное продуцирование антител. Поэтому эти категории подлежат всем видам прививки инактивированными вакцинами и анатоксинами, а прививки живыми вакцинами следует осуществить после тщательного иммунологического обследования и исключения тяжелых гипогамаглобулинемий и комбинированных иммунодефицитов. У пациентов с селективным дефицитом IgA оральную полиомиелитную вакцину желательно заменить инактивированной. Учитывая большую частоту респираторных инфекций и их осложнений, таким детям рекомендована дополнительная вакцинация против пневмококковой инфекции и ежегодная иммунизация против гриппа.

Проведение вакцинации нецелесообразно у пациентов с тяжелыми формами гипогаммаглобулинемии (уровень IgG ниже 2 г/л) и тяжелыми комбинированными иммунодефицитами в связи с отсутствием гуморального ответа на все вакцины. Живые ослабленные возбудители могут вызвать репликацию вакцинных штаммов в организме и даже серьезные опасные для жизни и осложнения. Такие больные получают постоянную заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов, которая обеспечивает пассивную иммунизацию против большинства вакцинированных инфекций. Пациенты, получающие заместительную терапию Ig, в случае контакта с возбудителем заболевания, при котором рекомендуется проведение экстренной иммунопрофилактики (например, бешенство, гепатит B, столбняк), должны получить специфический для возбудителя Ig в рекомендуемой дозе, поскольку стандартные препараты иммуноглобулинов не имеют антител к этимвозбудителям или уровень антител недостаточен. Однако даже пациенты с гипогамаглобулинемией могут формировать ответ Т-клеточного звена иммунитета при вакцинации против гриппа и COVID-19. Следовательно, вакцина против гриппа, а также против COVID-19, рекомендованная пациентам с дефицитами антителообразования.

В то же время для частичных дефектов клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискота-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, синдром гипериммуноглобулинемии E и другие) характерен субоптимальный ответ на прививку, поэтому они способны сформировать частичный протективный иммунитет против вакцинных анти. Но учитывая потенциальную опасность живых вакцин, иммунизация таких пациентов осуществляется только инактивированными. Вакцинация живыми вакцинами (против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы) рекомендуется лицам с нетяжелыми формами синдрома Ди Джорджи для лиц с CD3 + T-лимфоцитами > 0,5 Г/л, CD8 + T лимфоцитами > 0,2 Г/л и нормальной пролиферативной реакции на митогены. Поскольку пациенты с частичными дефектами клеточного иммунитета подвержены частым рецидивирующим инфекциям, вызванным капсульными бактериями, им рекомендована дополнительная иммунизация против пневмококковой и менингококковой инфекций, а также ежегодная вакцинация против гриппа.

Дефекты фагоцитоза обычно характеризуется нормальным гуморальным и клеточно-опосредованным ответом на вакцины. Пациенты с врожденной или циклической нейтропенией и хронической гранулематозной болезнью могут безопасно и эффективно получать все регламентированные Календарем прививки инактивированными и живыми вирусными вакцинами, но при хронической гранулематозной болезни (ХГБ) противопоказаны прививки БЦЖ и живой. Пациентам с дефектом лейкоцитов и другими неуточненными функциональными дефектами фагоцитоза противопоказана вакцинация живыми вирусными вакцинами.

Пациенты с дефектами системы комплемента (включая наследственный ангионевротический отек), дефектами иммунной регуляции и автовоспалительными заболеваниями обычно могут быть привиты без ограничений за исключением ситуаций, если они получают иммуносупрессивную терапию – в таком случае вопрос о проведении прививок решается согласно общим рекомендациям. Приказ Минздрава № 2070 от 11.10.2019 «О внесении изменений в Календарь профилактических прививок в Украине и Перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок»). Живые вакцины противопоказаны пациентам с нарушением цитотоксической функции Т-лимфоцитов, а также пациентам с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом и синдромом IPEX. Учитывая высокий риск пневмококковых и менингококковых инфекций у пациентов с дефицитом компонентов системы комплемента, показана дополнительная иммунизация против указанных возбудителей. Продуцирование антител к антигенам полисахаридной капсулы пневмококка и менингококка позволяет компенсировать дефект системы комплемента в защите от капсульных бактерий.

Дефекты врожденного иммунитета: инактивированные вакцины безопасны и эффективны для многих из этих пациентов и их следует применять согласно календарю профилактических прививок. Пациенты с дефицитом молекул IRAK4, NEMO и MyD88 подвержены тяжелым бактериальным инфекциям, вызванным S.pneumoniе, S. aureus. Пациенты с врожденной аспленией также имеют повышенный риск инвазивных инфекций капсульными бактериями, поэтому должны быть привиты против пневмококковой, менингококковой инфекции и гемофильной инфекции.

Дополнительная вакцинация

Из-за тяжести инфекций и частоты осложнений относительно некоторых инфекций, определяемой звеном поражения иммунной системы, для защиты лиц с отдельными иммунодефицитными состояниями, кроме обязательных прививок, рекомендована дополнительная иммунизация против определенных вакцин-управляемых инфекций.

Вакцинация пневмококковой вакциной конъюгированной рекомендуется пациентам с комбинированными иммунодефицитами, дефицитами антителообразования, дефектами системы комплемента, врожденной аспленией и нарушениями фагоцитоза, которые не получают иммуноглобулин. Кроме того, пациенты с дефектами врожденного иммунитета (дефицит IRAK4, MyD88) особенно подвержены инвазивной пневмококковой болезни и должны быть вакцинированы.

Менингококковую вакцину следует вводить пациентам с дефектами комплемента, врожденной аспленией и лицам с комбинированными иммунодефицитами.

Одну дозу конъюгированной вакцины против H. influenzae типа b (Hib) следует рекомендовать неиммунизированным пациентам старше 5 лет с повышенным риском инфицирования капсульными бактериями.

Всем пациентам с ПИД, которые способны формировать иммунный ответ на прививку, целесообразно рекомендовать дополнительную вакцинацию против вируса папилломы человека, особенно при синдроме Вискота-Олдрича, атаксии-телеангиэктазии, дефиците NfkB, дефиците адгезии лейкоцитов, X- , бородавчатой эпидермодисплазии (мутации TMC6 или TMC8), WHIM синдроме, аутосомно-рецессивном гипер-IgE синдроме (мутация DOCK8), синдроме Незертона (мутация SPINK5) и других, имеющих повышенную чувствительность к папилломавирусам. Описаны также случаи исчезновения кожных бородавок после введения вакцины против ВПЧ у пациентов с врожденными иммунодефицитами, что не исключает ее терапевтического применения.

Поскольку у пациентов с нейтропенией и хронической гранулематозной болезнью высок риск бактериальных осложнений вирусных инфекций (стафилококковые и другие бактериальные инфекции после ветряной оспы), им рекомендована дополнительная иммунизация против ветряной оспы.

Ежегодная иммунизация инактивированной вакциной против гриппа и COVID-19 рекомендуется всем пациентам с ПИД. Ежегодная вакцинация против гриппа чрезвычайно важна для пациентов с хронической гранулематозной болезнью, поскольку смертность от гриппа со стафилококковой конфекцией возрастает у лиц с этим иммунодефицитом. У пациентов с тяжелыми дефектами продукции антител, которые могут отвечать на прививку, рекомендуется прививка против гриппа, несмотря на заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов. Препараты внутривенного и подкожного иммуноглобулинов не всегда содержат достаточный титр антител против актуальных в данном сезоне штаммов вируса гриппа.

Как удостовериться, что вакцинация у пациента с иммунодефицитом эффективна?

Основным прогностическим лабораторным маркером эффективности вакцинации является продукция специфических IgG вакцинальных антигенов. Нейтрализующие или опсонизирующие антитела являются главным защитным механизмом при инфекционном заболевании. Определение уровня специфических антител в крови является относительно простым и удобным методом, позволяющим оценить качественно специфический гуморальный иммунный ответ на определенный антиген. У пациентов с сомнительным ответом, частично нарушенной функцией антителообразования следует проверить иммунный ответ на вакцины.

Это можно сделать к таким вакцинам: дифтерия, столбняк, гепатит В, корь, коклюш.

Исследования, которые помогут определить наличие антител к вакцинальным антигенам:

• Дифтерия, Corynebacterium diphteriae, антитела к дифтериям. анатоксина IgG 
• Столбняк, Clostridium tetani, антитела к столбнячному анатоксину, IgG
• Корь, Measles morbillivirus, антитела к вирусу IgG
• Коклюш, Bordetella pertussis, антитела IgG
• Гепатит В, антитела общие к HBsAg
   

В случае недостижения защитного уровня антител после вакцинации у пациентов с иммунодефицитом можно ввести дополнительную (бустерную) дозу.

Какие вакцины и кому противопоказаны?

Все инактивированные вакцины (цельноклеточные, цельновирионные, субъединичные, рекомбинантные, полисахаридные, анатоксины) можно назначать пациентам с ПИД, даже если иммунный ответ на них сомнителен.

Из-за того, что у некоторых категорий пациентов с ПИД вакцины, содержащие живые аттенуированные микроорганизмы (вакцина против ветряной оспы, вакцина против кори, краснухи и эпидемического паротита - КПК, вакцина БЦЖ, ротавирусная вакцина), могут вызвать репликацию вакцин применительно к «живым» вакцинам осуществляется дифференцированный подход в зависимости от звена поражения иммунной системы:

• лицам с комбинированными иммунодефицитами противопоказано введение живых вакцин (вакцины КПК, вакцины против ветряной оспы, вакцины против ротавирусной инфекции, вакцины против желтой лихорадки, вакцины БЦЖ)
• вакцинация живыми вакцинами лиц с нетяжелыми формами синдрома Ди Джорджи (у большинства пациентов) рассматривается отдельно для каждого пациента; для лиц с CD3+ Т-лимфоцитами > 500 клеток/мм3, CD8 + T лимфоцитами > 200 клеток/мм3 и нормальной пролиферативной реакцией на митогены рекомендуется вакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы
• пациентам с тяжелыми гипогаммаглобулинемиями и селективным дефицитом иммуноглобулина А противопоказана живая оральная полиомиелитная вакцина (можно заменить инактивированной)
• пациентам с дефектом адгезии лейкоцитов и другими неуточненными функциональными дефектами фагоцитоза противопоказана вакцинация живыми вирусными вакцинами
• лицам, контактирующим с больными ТКИД и агаммаглобулинемией, не вводят ОПС, для вакцинации таких пациентов и их окружения применяют ИПВ
• бактериальные и вирусные аттенуированные живые вакцины противопоказаны пациентам с дефектами сигнального пути TLR и IL-12/IFN-, поскольку дефекты пути IL-12/IFN- ассоциируются со значительной предрасположенностью к болезни, вызванной БЦЖ, нетуберкулезными микомонтериями.
• больным хронической гранулематозной болезнью противопоказана вакцинация БЦЖ.
   

Следовательно, наличие иммунного дефекта не только не является противопоказанием для проведения вакцинации, но и является важной частью медицинского сопровождения пациентов с первичными иммунодефицитами. Эти больные имеют повышенную предрасположенность к инфекциям и нуждаются в дополнительной защите. Для безопасной и эффективной вакцинации нужно знать звено и глубину иммунного дефекта.

Младенцам, рожденным в семье с семейным анамнезом первичного иммунодефицита или отягощенным ранней младенческой смертностью от инфекции, следует отложить вакцинацию живыми вирусными и бактериальными вакцинами до тех пор, пока не будет проведено иммунологическое обследование с целью исключения тяжелого иммунодефицита и хронической болезни. Это можно сделать с использованием комплексного иммунологического обследования Комплекс №236 "Иммунологическое расширенное обследование (с DHR-тестом)".

Пациентам с трансплантацией стволовых клеток костного мозга или генной терапией, рекомендуется определить степень восстановления иммунитета перед вакцинацией живыми вакцинами. Это можно сделать с помощью Комплекса №235 "Иммунологическое обследование".

Список литературы:

1. Стандарты медицинской помощи «Диагностика и лечение первичных иммунодефицитов» (Приказ № 2952 от 31.12.2021, https://www.dec.gov.ua/mtd/imunodefyczyty/)
2. Клиническая установка, основанная на доказательствах «ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ» (Приказ № 2952 от 31.12.2021, https://www.dec.gov.ua/mtd/imunodefyczyty/ )
3. Иммунопрофилактика инфекционных болезней. 2-е издание. Учебно-методическое пособие под ред. Чернышева Л.И., Лапия Ф.И., Волохи А.П. ВСВ "Медицина", 2019.
4. Детская иммунология. Под ред. Чернышева Л.И., Волохи А.П. ВСВ "Медицина", 2013.
5. О внесении изменений в Календарь профилактических прививок в Украине и Перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок. Приказ Минздрава Украины №2070 от 11.10.2019.
6. Вакцинация детей с первичными иммунодефицитами/ Волоха АП, Чернышева ЛИ, Раус ИС, Демчишина ИО. //Методические рекомендации. Киев, Знания. (2014).
7. Bonilla F.A. Update: Vaccines in primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2018;141:474-81.
8. Sobh A, Bonilla FA. Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov-Dec;4(6):1066-1075. doi: 10.1016/j.jaip.2016.09.012. PMID: 27836056.
9. Nunes-Santos C.J., Rosenzweig S.D. Bacille Calmette–Guerin Complications in Newly Described Primary Immunodeficiency Diseases: 2010–2017. Front. Immunol. 9:1423
10. Principi N., Esposito S. Vaccine use in primary immunodeficiency disorders. Vaccine, 2014.
11. Sobh A., Bonilla F.A., Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:1066-75
12. Vaccine safety and false contraindications to vaccination. Training manual. WHO, 2017.