Согласно требованиям доказательной медицины, диагностический поиск врача любой специальности должен основываться на оценке клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований.
Комплексные биохимические исследования крови отражают работу многих органов и систем. В их состав входят показатели, оценивающие работу печени, почек, поджелудочной железы, кишечника. Одним из таких является печеночный комплекс, который включает исследования, содержащие информацию о функции печени, состоянии ее клеток и желчевыводящих путей.
Исследования, входящие в состав комплекса № 114 «Печеночные пробы» в ДІЛА
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ, ALT)
- Аспартатоминотрансфераза (АСТ, AST)
- Билирубин общий (tBIL)
- Билирубин непрямой (iBIL)
- Билирубин прямой (dBIL)
- Общий белок
- Альбумин
- Гамма-глутаминтранспептидаза (ГГТП, GGT)
- Лактатдегидрогеназа (ЛДГ, LDH)
- Щелочная фосфатаза общая (ЛФ, ALP)
- Протромбиновый тест (протромбиновое время в сек, % протромбина по Квику, МНО)
Заболевания печени широко распространены среди населения и могут иметь разную этиологию:
- наследственные нарушения метаболизма;
- интоксикация;
- сахарный диабет;
- вирусная инфекция;
- аутоиммунные нарушения.
Интересен факт учащения случаев изолированного повышения фермента АСТ, обусловленного макроферментемией.
Повышение активности фермента в сыворотке крови считается признаком болезни. Однако уровни ферментов также могут быть повышены при наличии доброкачественных комплексов с высокой молекулярной массой, известных как макроферменты. О них впервые сообщил Вайлдинг и др. в 1964 г.
Макроферменты – это обычные ферменты или изоферменты, образующие комплекс с иммуноглобулинами класса IgG, IgA или IgM. Они имеют более высокую молекулярную массу, чем соответствующий фермент, обычно содержащийся в сыворотке при физиологических или патофизиологических условиях. Макроферменты могут быть результатом физико-химического связывания с молекулами неиммуноглобулинов, содержащимися в сыворотке крови (например, гидроксиэтилкрахмал), а также липидными агрегатами и образованием комплексов с α2-макроглобулинами. Из-за большого молекулярного размера макроферментов их выведение из сыворотки крови удлиняется, а активность ферментов остается высокой. Заболеваемость макроферментемией относительно редка, известно о распространенности примерно 0,5-2,5% в общей популяции.
Как правило, макроферменты доброкачественны, они вызывают повышение уровня ферментов при отсутствии заболевания. Например, макроамилаземия имитирует заболевание поджелудочной железы. Другие макроферменты, которые были описаны, это макрокреатинфосфокиназа, макрощелочная фосфатаза, макроаспартатаминотрансфераза (AСТ), макро-γ-глутамилтрансфераза (ГГТП), макролактатдегидрогеназа (ЛДГ) и макролипаза. Они часто мешают обычным лабораторным исследованиям, и поэтому различить активность фермента и соответствующий вид макрофермента трудно. Наличие макроферментов может привести к диагностической путанице и дорогостоящим и длительным повторным тестам или инвазивным исследованиям, а также к волнению пациента. Поэтому точное определение макрофермента важно во избежание ненужных тестов и чтоб успокоить пациента.
Распространенность макро-АСТ четко не определена, она встречается реже других ферментов, таких как амилаза или креатинкиназа. Само по себе ее присутствие не является патологией, но в некоторых отчетах случаи появления макро-АСТ ассоциировали с несколькими патологическими состояниями:
- злокачественное заболевание печени;
- острый и хронический гепатит;
- аутоиммунный гепатит;
- иммунобластная лимфаденопатия;
- злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта;
- колит;
- инфекции;
- неуточненные аутоиммунные заболевания.
Макроферментная форма аспартатаминотрансферазы (макро-АСТ) образуется путем связывания АСТ с иммуноглобулинами. Экскреция макро-АСТ из сыворотки удлиняется из-за ее высокой молекулярной массы, что приводит к повышению активности АСТ. Из-за затруднений с обнаружением макро-АСТ с помощью обычных лабораторных тестов больные пациенты часто проходят повторные обследования.
Клинический случай
Уже описаны многие клинические случаи с хроническим изолированным повышением аспартатаминотрансферазы, вызванным макроферментом макро-АСТ. К примеру:
Пациент: мужчина 70 лет с депрессивным расстройством в анамнезе более 7 лет лечился у нескольких врачей по поводу изолированного повышения уровня АСТ, обнаруженного во время проведения обычного биохимического анализа крови.
Результаты за 2019 г.:
- уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) 28 Ед/л;
- AСТ 455 Ед/л;
- ГГТП 33 Ед/л;
- щелочной фосфатазы 73 Ед/л.
В мае 2020 года при случайном исследовании пиковый уровень АСТ в сыворотке крови составил 479 Ед/л.
Во всех случаях обследования помимо повышения АСТ других симптомов не наблюдалось. Показатели функции печени, включая повторные измерения АЛТ, ГГТП, щелочной фосфатазы, ЛДГ, альбумина и глобулина, протромбинового времени и билирубина оставались нормальными. Результаты обследования на вирусные гепатиты отрицательные. Ферритин железа, трансферрин, антинуклеарные антитела, антимитохондриальные антитела, антиглиадиновые антитела, антитела против трансглутаминазы, церулоплазмин, ТТГ и ультразвуковое обследование брюшной полости не выявили какого-либо заболевания печени как возможной причины аномалии АСТ. Пациент не принимал никаких лекарств, повышающих уровень печеночных ферментов.
В сентябре 2021 года пациент сообщил, что выпивает до 2-3 кружок пива в день, а его уровень АСТ составил 436 Ед/л. Было рекомендовано воздержаться от алкоголя. После отказа от алкоголя уровень АСТ снизился до 250–272 Ед/л, но не ниже.
В марте 2023 года впервые была рассмотрена дифференциальная диагностика макроаспартаттрансаминаземии (макро-АСТ). При предварительном наблюдении по поводу повышенного уровня АСТ пациенту едва не сделали биопсию печени. Было назначено диагностическое исследование – электрофорез фермента АСТ в сыворотке крови. По результатам ферментного электрофореза была обнаружена макро-АСТ, составлявшая почти 100% общей АСТ в сыворотке крови. Это помогло избежать процедуры биопсии печени высокого риска, которая рассматривалась перед диагностикой макро-АСТ.
Таким образом, если у пациента наблюдается хроническое и изолированное повышение АСТ, отсутствие симптомов и отрицательное медицинское обследование, следует учитывать наличие макро-АСТ.
Существует несколько лабораторных методов обнаружения, основанных на различных физических и химических характеристиках макроферментов по сравнению с свободными ферментами. Эти методы включают электрофорез белка, дифференциальное осаждение полиэтиленгликолем, измерение термостабильности, активации энергии и растворимости в растворах сульфата аммония. Расширенное тестирование в неубедительных случаях может потребовать более сложных тестов, включая оценку молекулярной массы с помощью гель-фильтрационной хроматографии.
Осведомленность врачей о бессимптомном «макроферментном феномене» при отсутствии заболевания, позволяет уменьшить количество ненужных процедур, обследований и расходов пациента. Предварительное документирование состояния макроферментемии у пациента должно быть столь же важным в медицинской карте, как и аллергия на лекарства. Таким образом, можно избежать инвазивных, дорогостоящих или даже потенциально опасных для жизни исследований или лечения.
Учитывая увеличение частоты диагностирования макроферментемии среди пациентов, следует учитывать возможность возникновения таких случаев в клинической практике врача любой специальности.
Источники:
- Macroenzyme detection by polyethylene glycol precipitation/. D Fraser Davidson 1, Dawn J M Watson
- Persistently high serum aspartate aminotransferase level in an asymptomatic young patient an asymptomatic young patient Clinical Case Reports
- A Case of Macroenzyme Aspartate Aminotransferase Mimicking Hepatic Injury . Sarah Schimming ,Jash Bansal , Farhad Sahebjam. August 2021Cureus 13(8).
- Іncreased aminotransferases do not necessarily mean hepatotoxicity of CFTR modulator therapy. Marek Woynarowski1, 2,Ewa Sapiejka3,Maria Jóźwiak3,Aldona Wierzbicka-Rucińska4. Clinical and Experimental Hepatology. 2023
- Macroenzymes as a reason for aminotransferases flare in cystic fibrosis patients on CFTR modulators therapy – Report of three cases. Marek Woynarowskia, Ewa Sapiejkac, Maria Jóźwiakc, Adam Krusińskie , Jan Siwiece, Aldona Wierzbicka-Rucińskaf. May 30, 2024 Open access.
- Macro-AST in an asymptomatic young patient. Haithem Chtioui, Olivier Mauerhofer, Beatrice Günther, Jean-François Dufour. Department of Clinical Pharmacology, University of Bern, Inselspital, Switzerland .2010
- Importance Of Laboratory Detection Of Macro-Aspartate Aminotransferase. Ono S , Kurata C, Nishimura N, Kawashima H, Yoneima R, Tai Y, Tatsumi E. November 2019. International Journal of General Medicine.
- Macroenzymes: biochemical characterization, clinical significance, and laboratory detection. A T Remaley, P Wilding. Clinical Chemistry, Volume 35, 1989.
- Gene Sequencing of Hepatitis C Virus Isolated from Patients with Liver Diseases .April 2023 Journal of Pure and Applied Microbiology.
Macro–Aspartate Transaminasemia: The Macroenzyme Phenomenon as a Diagnostic Dilemma. Macaulay Onuigbo, MD, Robert Yin, MD. November 2000. Mayo clinic proceedings.
