Фолатний цикл, поліморфізм генів (MTHFR C677T та MTHFR A1298C)

Діагностичний напрямок

Оцінка системи гемостазу

Загальна характеристика

Фолати - похідні фолієвої кислоти (вітаміну B9). 
До фолатів відносяться різні форми вітаміну В9: фолієва кислота, дигідрофолат (DHF), тетрагідрофолат (THF), 5-метилентетрагідрофолат і метилтетрагідрофолат. 
Фолати видіграють провідну роль в широкому спектрі життєво важливих процесів: стимулюють еритропоез, беруть участь у синтезі амінокислот, нуклеїнових кислот, вітамінів, беруть участь в обміні холіну, гістидину, в метилюванні ДНК і РНК , сприяють регенерації м'язової тканини, розвитку швидко проліферуючих тканин (шкіра, оболонки ШКТ, кістковий мозок, виконують захисну роль при вагітності від тератогенних і ушкоджуючих факторів на плід, сприяють дозріванню і функціонуванню плаценти, мають естрогеноподібну дію.   
Дані функції реалізуються в процесі фолатного циклу - це каскадний процес синтезу амінокислоти метіоніну з гомоцистеїну. Процес перетворення гомоцистеїну на метіонін називається метилюванням. Метилювання це біохімічний процес, в якому метильна група (-CH3) переноситься між молекулами. В результаті молекули змінюють свою структуру та набувають нових властивостей. Реакція метилювання відбувається міліарди разів в секунду в кожній клітині організму. 
Метилювання відбувається завдяки ферменту метилентетрагідрофолатредуктаза (MTHFR). Ген, який відповідає за адекватний синтез ферменту метилентетрагідрофолатредуктази  (MTHFR ) має назву  - Ген 5,10-метилентетрагідрофолатредуктази ( MTHFR ). 
Поліморфізм генів – це генетична варіабельність в межах одного виду. На молекулярному рівні полімофізм проявляється у вигляді невеликих відмінностей в нуклеотидних послідовностях ДНК, сумісних з нормальною функцією генома, що призводить до певних варіацій в структурі білків і відповідно до якості процесів, що відбуваються. 
Два частих поліморфізми в гені MTHFR людини (C677T і A1298C) спричиняють функціональне порушення активності ферменту MTHFR.
Генетичні дефекти генів  C677T і A1298C призводять до зниження їх функціональної активності, порушення фолатного циклу, накопичення гомоцистеїну в клітинах і підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі крові, який має виражену тромботичну, токсичну, атерогену дію і обумовлює підвищений ризик розвитку ряду патологічних процесів:
Ускладнення вагітності (фетоплацентарна недостатність, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, пізній гестоз)
Пренатальна смерть і дефекти розвитку плода (незарощеня нервової трубки, аненцефалії, деформації лицьового скелета) 
Синдром Дауна 
Серцево-судинні захворювання (ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інфаркт міокарда, тромбози) 
Канцерогенез (колоректальна аденома, рак молочної залози і яєчника) і посилення побічних ефектів при хіміотерапії 
Ектопія кришталика 
Остеопороз
Депресія, когнітивні розлади, хвороба Альцгеймера

Показання для призначення

1. Акушерська патологія: звичне невиношування, антенатальна загибель плоду, пізні гестози, передчасне відшарування плаценти, невдалі спроби ЕКЗ, синдром затримки внутрішньоутробного розвитку плоду, народження дитини з ізольованими пороками нервової трубки, серця або урогенітального тракту. 2. Планова підготовка до вагітності при обтяженій спадковості (з акушерською патологією і судинним тромбозом в анамнезі, наявність родичів першого ступеня споріднення зі спадковою тромбофілією і серцево-судинними катастрофами, особливо в ранньому віці та ін.) 3. У гінекології: планування або застосування гормональної контрацепції, гормональної замісної терапії у жінок, які мають тромбози в анамнезі і/або родичів першого ступеня споріднення зі спадковою тромбофілією і тромбоемболічними ускладненнями, при плануванні гінекологічних операцій. 4. Наявність судинного тромбозу в анамнезі: одиничний тромбоз до 50 років, повторні тромбози, тромбози незвичайної локалізації (портальні, брижові, мозкові вени), випадки спадкової тромбоемболії і тромбозу в будь-якому віці. 5. Серцево-судинні захворювання: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, атеросклероз та ін. 6. Ситуації високого ризику: підвищений рівень гомоцистеїну в крові (гіпергомоцистеїнемія), масивні хірургічні втручання - перед трансплантацією, ендопротезування та ін., тривала іммобілізація, сімейна схильність до онкологічних захворювань і призначення хіміотерапії.

Маркер

Маркер генетичних мутацій фолатного циклу.

Клінічна значущість

А/А - нормальний генотип
A/C - гетерозигота 
C/C - гомозигота 

C/C - нормальний генотип
С/Т - гетерозигота 
Т/Т - гомозигота 

Правила підготовки пацієнта

Інтерференція:

• Не виявлено
• Не виявлено

Інтерпретація:

• Генетичне дослідження виявляє в певній ділянці ДНК заміну нуклеотиду, що призводить до заміни амінокислотного складу білка і відповідно до зміни біохімічних властивостей ферменту. У випадку нуклеотидних замін в кодуючому гені ферменту знижується його функціональна активність. Виявляють кілька варіантів генотипу (поєднання алелєй гена), що впливають на зміну функції кодованого їм ферменту: алель «нейтральний» - нормальна активність ферменту, «гетерозигота за мутантним алелєм» - знижена активність ферменту, «гомозигота за мутантним алелєм» - значно знижена активність ферменту. Знижена активність ферменту призводить до порушення метаболічного шляху перетворення гомоцистеїну, збільшенню його вмісту у плазмі крові (гіпергомоцистеїнемії) та ймовірності розвитку патологічних станів.